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當(dāng)最常見(jiàn)和最不具有威脅性的癌癥變得異常復(fù)雜時(shí)我們?cè)撛趺崔k呢？近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cancer Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自密歇根大學(xué)的研究人員通過(guò)研究闡明了基底細(xì)胞癌對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的分子機(jī)制，這或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開(kāi)發(fā)針對(duì)基底細(xì)胞癌的新型療法提供新的思路和研究基礎(chǔ)。
圖片來(lái)源： Michigan Medicine
基底細(xì)胞癌非常常見(jiàn)，每年發(fā)病人數(shù)都有100萬(wàn)至300萬(wàn)，這種癌癥很少會(huì)危及人類的生命，通過(guò)外科手術(shù)就能有效益處癌變組織，但對(duì)于一小部分患者而言，基底細(xì)胞癌或許就是一個(gè)大問(wèn)題。在這些患者機(jī)體中，基底細(xì)胞癌并不能通過(guò)外科手術(shù)移除，通常都是因?yàn)檫@些癌癥所處的位置，這部分患者通常會(huì)患上一種稱之為基底細(xì)胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome）的遺傳性疾病，即Gorlin癥候群(Gorlin syndrome)，其通常會(huì)在患者一生中誘發(fā)成百上千個(gè)基底細(xì)胞腫瘤發(fā)展。
作為靶向性療法，藥物維莫德吉（Vismodegib）能夠有效攻擊基底細(xì)胞癌的Hedgehog通路，通過(guò)阻斷該通路，癌細(xì)胞就會(huì)死亡，但一旦當(dāng)患者停止服藥，癌癥就會(huì)在相同的位點(diǎn)復(fù)發(fā)。Sunny Wong博士說(shuō)道，這是一種非常有效的藥物，其能夠驅(qū)動(dòng)一組癌細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，而在該狀態(tài)下癌細(xì)胞既不會(huì)生長(zhǎng)也不會(huì)死亡。這項(xiàng)研究中，研究人員描述了基底細(xì)胞腫瘤中的兩類細(xì)胞群體，腫瘤的外邊緣布滿著一些特殊的細(xì)胞，即使Hedgehog通路被阻斷這些細(xì)胞仍然會(huì)存在，而在維莫德吉療法下，基底細(xì)胞腫瘤的內(nèi)部細(xì)胞發(fā)生死亡的可能性是前者的三倍。
因此癌細(xì)胞在腫瘤中所處的相對(duì)位置或許非常重要，因?yàn)檫@些癌細(xì)胞對(duì)于藥物療法敏感性并不相同，而這種差異或許源于Notch通路，以及每一種類型細(xì)胞被激活的機(jī)制；研究人員往往能在內(nèi)層細(xì)胞中檢測(cè)到高水平的Notch信號(hào)，而腫瘤外層細(xì)胞中的Notch信號(hào)則相對(duì)較弱，當(dāng)研究人員完全關(guān)閉Notch通路時(shí)，腫瘤就可能會(huì)對(duì)維莫德吉療法產(chǎn)生耐受性，當(dāng)其開(kāi)啟Notch信號(hào)時(shí)腫瘤組織就會(huì)萎縮，這些結(jié)果在小鼠機(jī)體中也是如此。
外層細(xì)胞通常會(huì)錨定到腫瘤的基膜上，在該位置Hedgehog信號(hào)處于較高水平，而Notch信號(hào)水平則相對(duì)較低，研究者解釋了為何當(dāng)患者服用抑制Hedgehog信號(hào)的藥物維莫德吉時(shí)，這種模式仍然能夠促進(jìn)癌細(xì)胞大部分處于休眠狀態(tài)，一旦藥物療法停止，休眠的癌細(xì)胞就會(huì)再度激活。Notch信號(hào)在正常的皮膚組織中扮演著關(guān)鍵角色，同時(shí)其也是皮膚癌患者最常見(jiàn)的突變，只有不到1%的基底細(xì)胞癌患者需要維莫德吉來(lái)進(jìn)行治療。
該藥物的副作用并不會(huì)威脅患者生命，但卻是研究人員應(yīng)該關(guān)心的，很多患者都會(huì)經(jīng)歷味覺(jué)喪失、肌肉痙攣、體重減輕和疲憊，而且副作用還會(huì)促使患者更加排斥服藥。藥物的耐受性和腫瘤的持久性是Hedgehog信號(hào)阻斷療法在患者治療過(guò)程中所面對(duì)的問(wèn)題，這項(xiàng)研究中研究人員首次解決了腫瘤持久性的問(wèn)題，同時(shí)也解釋了藥物的工作機(jī)制。
最后研究者Eberl說(shuō)道，消除持久耐藥性的腫瘤細(xì)胞對(duì)于有效治療基底細(xì)胞癌患者至關(guān)重要，對(duì)于我們而言，最為關(guān)鍵的一點(diǎn)就是開(kāi)發(fā)出能夠改變腫瘤結(jié)構(gòu)的新型藥物，以便這些持久性的腫瘤外部細(xì)胞能夠同內(nèi)層細(xì)胞一樣更加相似，后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來(lái)闡明為何Notch信號(hào)通路會(huì)影響細(xì)胞的死亡，同時(shí)研究人員還希望能夠開(kāi)發(fā)出有效治療基底細(xì)胞癌的新型療法。
原始出處：
Markus Eberl, Doris Mangelberger, Jacob B. Swanson, et al. Tumor Architecture and Notch Signaling Modulate Drug Response in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell (2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.015