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腫瘤免疫治療是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具前景的研究方向之一。2017年是全球免疫療法大放異彩的一年。我們見證了兩個CAR-T療法獲批上市，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物，在不同的癌癥研究和治療領(lǐng)域頻獲突破。EvaluatePharma預(yù)測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規(guī)模為350億美元。
國內(nèi)的免疫療法研究同樣如火如荼，繼前兩年國內(nèi)企業(yè)相繼布局PD-1/PD-L1研發(fā)之后，今年中國企業(yè)在CAR-T領(lǐng)域趕上了全球步伐。2017年12月11日，南京傳奇生物提交的CAR-T療法成為國內(nèi)首個獲得受理的臨床申請。2017年12月13日，信達生物的信迪單抗注射液上市申請獲得受理，用于治療霍奇金淋巴瘤，成為國內(nèi)首例提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗。專家預(yù)測，2018年，免疫治療將進入高速增長期，新藥比以往任何時候都將更快地進入市場。
雖然免疫療法在某些情況下取得了顯著的效果，但還存在一個迫切的問題：臨床上只有20%的患者能夠?qū)γ庖忒煼óa(chǎn)生應(yīng)答，為什么對大多數(shù)患者仍是無效？如果癌癥免疫療法想要取得更廣泛地成功，我們就不得不對那些失敗的案例進行詳細研究，找到抵抗機制和潛在的藥物靶點，擴大受眾范圍，讓更多的患者受益。
1月4日，來自Dana-Farber癌癥研究所的兩個獨立研究小組在頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表了兩篇文章，分別報道了晚期腎癌患者使用免疫檢查點抑制劑治療效果分析研究，和黑色素瘤細胞對免疫療法的抵抗機制研究。
據(jù)報道，兩個研究小組得到了一致的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了癌細胞中的一種遺傳機制，這種遺傳機制是通過染色質(zhì)重塑復(fù)合體（SWI/SNF）的自身變化，嚴(yán)格控制免疫檢查點的阻斷，能夠決定癌細胞是否抵抗或響應(yīng)免疫檢查點抑制劑。SWI/SNF的組成部分由不同的基因編碼，包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF可打開緊密纏繞在一起的DNA，使特定基因被讀取、激活和轉(zhuǎn)錄。
第一篇文章“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”，由Dana-Farber癌癥研究所Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士主持。他們發(fā)現(xiàn)了檢查點抑制劑免疫療法對部分患有透明細胞腎細胞癌(ccRCC)的轉(zhuǎn)移性腎癌患者有效的原因。
其他癌癥如黑色素瘤、非小細胞肺癌等均有較好的免疫治療響應(yīng)，因為這些癌癥含有較多的基因突變，可以產(chǎn)生更多的特異性“新抗原”，有助于患者的免疫系統(tǒng)識別、攻擊腫瘤，使癌細胞的“微環(huán)境”成為抗腫瘤T細胞的熱點。理論上，因為ccRCC的癌細胞基因突變很少，免疫治療的預(yù)期效果應(yīng)該較差，但是研究發(fā)現(xiàn)部分患者卻仍取得了良好的免疫治療響應(yīng)，科學(xué)家因此選擇了ccRCC進行了研究。
為了探究影響ccRCC對免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答的深層原因，研究人員使用全基因組DNA測序方法，分析了35名接受 PD-1 免疫檢查點抑制劑Nivolumab治療的ccRCC患者的腫瘤樣本，同時也分析了63例給予類似藥物治療ccRCC患者的樣本。研究發(fā)現(xiàn)，能夠響應(yīng)免疫療法且生存期和無進展生存期較長的患者均缺乏功能性基因PRBM1，該基因編碼的蛋白質(zhì)為BAF180，是SWI/SNF中PBAF亞型的一個亞基。PBRM1基因功能的缺失導(dǎo)致癌細胞上調(diào)了其他基因的表達，包括參與免疫系統(tǒng)刺激、被稱為IL6/JAK-STAT3的基因通路。
目前，研究人員正在準(zhǔn)備通過更多的隨機對照試驗，驗證這些特定基因變化對免疫療法的影響，爭取早日開展前瞻性臨床試驗。
第二篇文章“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”，由Dana-Farber癌癥免疫治療研究中心主任Kai Wucherpfennig博士和Dana-Farber的Shirley Liu博士主持，研究了黑色素瘤細胞對免疫療法的抵抗機制，從不同的角度回答了這個問題。
研究小組使用CRISSPR/CAS9技術(shù)篩選了黑色素瘤細胞的基因組，找到了100個控制黑色素細胞瘤對T細胞殺傷產(chǎn)生抗性的基因。如果這些基因失活，癌細胞將對T細胞殺傷變得敏感。為縮小研究范圍，Wucherpfennig團隊與Van Allen團隊首先確定了SWI/SNF的PBAF亞型參與了癌細胞對免疫T細胞的抵抗。
通過進一步驗證研究，當(dāng)PBRM1基因被敲除后，黑色素瘤細胞對T細胞殺傷變得更加敏感，并且能夠產(chǎn)生一種信號分子，吸引更多T細胞聚集到腫瘤。此外，PBAF亞型的另外兩個基因，ARID2和BRD7突變也被證明與檢查點抑制劑的響應(yīng)有關(guān)。其中ARID2功能缺陷的其他癌癥患者對免疫療法響應(yīng)更好。
研究人員表示，這些基因失活能提高T細胞介導(dǎo)的腫瘤攻擊反應(yīng)，讓癌細胞對免疫療法更加敏感。因此，這些基因的蛋白產(chǎn)物預(yù)示著潛在免疫療法新靶點，從而擴大免疫療法靶標(biāo)，尤其是那些迄今為止免疫療法還未能治療的癌癥，讓更多的癌癥患者受益。
參考文獻：
1.Cancer Immunotherapy Resistance Related to Chromatin Remodeling Genes.
2.Mechanism for resistance to immunotherapy treatment discovered.